Rev. chil. endocrinol. diabetes 2017; 10 (2)    Volver a Índice

 

Artículo Original

Evaluación de parámetros clínicos y de laboratorio relacionados con el diagnóstico de insulino resistencia

A. Verónica Araya1,4, Maritza Garrido2,a, Egardo Caamaño2,b, Carmen Romero2,a,c y Jaime Poniachik3

 

Evaluation of clinical and laboratory parameters related to the diagnosis of insulin resistance

1Sección Endocrinología y Diabetes.

2Laboratorio de Endocrinología y Biología de la Reproducción.

3Centro de Gastroenterología, Hospital Clínico de la Universidad de Chile.

4Clínica Las Condes.

aBioquímico.

bTecnólogo Médico.

cPhD.

 

Correspondencia a:

A. Verónica Araya

Santos Dumont 999

Teléfono: 56-229788430

varaya@hcuch.cl

 

 

Recibido: 20-01-2017

Aceptado: 14-04-2017

The evaluation of insulin resistance (IR) in clinical practice is based on the determination of fasting insulin (I0) and insulin level after 2 hours in an oral glucose tolerance test (OGT). However, there are not adequate cutoff points to discriminate IR patients. Objectives: to evaluate the reliability of insulin levels in the diagnosis of IR using the intravenous insulin tolerance test (IVITT) as the gold standard. Patients and Method: The OGT and IVITT of patients who participated as cases or controls in research protocols were analyzed. We excluded those cases with fasting glycemia over126 mg/dl. Results: 128 cases, 111 F, 17 M; Age: 40.3 ± 14.8 years; BMI: 33 ± 8 kg/m2; Waist circumference, M: 100.3 ± 9.4 cm, F: 96 ± 15 cm. According to IVITT (KITT), 103 (80.5%) were IR (KITT < 4.5%) and 25 (19.5%) were non IR (KITT > 4.5%). Fasting (G0) and 120 minutes after glucose challenge glycemia (G120), I0 and I120, HOMA and area under the glycemia and insulin curve, were significantly higher in the IR, as the same as, hypertension and acanthosis nigricans features (p < 0.05). According to G120, 45 cases (35.2%) had glucose intolerance, 9 (7%) diabetes and 74 (57.8%) were normals. In addition to G0, only IVITT was significantly different among the 3 groups (p = 0.025), identifying most insulin resistant subjects. The sensitivity and specificity for a cutoff point of I120 at 60 μIU/mL, were 30% and 88%, respectively. Conclusion: Baseline and 120 minutes post glucose charge insulin levels and HOMA, do not discriminate insulin resistant subjects, especially when there is fasting or post-stimulus hyperglycemia. Therefore, they are not recommended for individual diagnosis or therapeutic decisions.

 

Key words: insulin resistance, intravenous insulin tolerance test, insulin levels, glucose tolerance test.

Introducción

La insulino resistencia (IR) es una condición fisiopatológica asociada a patologías crónicas como la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), síndrome de ovario poliquístico (SOP), enfermedad por hígado graso no alcohólica (EHGNA) entre otras y se la considera el mecanismo principal en el Síndrome Metabólico.

Varios órganos y tejidos manifiestan la IR, principalmente el músculo, tejido adiposo e hígado, pero, la severidad de ésta, puede variar de un tejido a otro, lo que determina la dificultad de su evaluación en forma directa.

En la práctica clínica la evaluación de la IR se basa en métodos indirectos o no dinámicos como la determinación de insulinemia basal y cálculo de HOMA, por la dificultad en la aplicación de los métodos directos o dinámicos como el clamp euglicémico hiperinsulinémico, modelo mínimo o test de tolerancia a la insulina intravenosa (TTIIV)1.

La insulinemia y la glicemia en una muestra de ayuno, están determinadas por un balance entre la producción hepática de glucosa y la secreción de insulina, que se mantiene por un mecanismo de feed-back de asa entre el hígado y la célula beta. A diferencia de los métodos dinámicos, que evalúan insulino sensibilidad, estos son indicadores de IR hepática. Un estudio reciente, demostró que, en sujetos con IR, la hiperinsulinemia depende también de una disminución en el clearence de insulina, probablemente a nivel hepático2. Sin embargo, hay que señalar que, la insulinemia de ayuno presenta una débil correlación con el clamp3.

En nuestro medio, se ha utilizado por más de dos décadas, la medición de la insulinemia postcarga de glucosa como método para el diagnóstico de IR y seguimiento de la terapia. En los métodos derivados de la prueba de tolerancia a la glucosa oral, el aumento de la glicemia durante la prueba estimula la captación de glucosa principalmente por el músculo esquelético; a mayor IR muscular se requiere mayor insulinemia para disminuir la glucosa plasmática, por lo tanto, evalúan la IR periférica.

Sin embargo, el punto de corte aplicado para esta prueba, deriva de los resultados de un estudio diseñado en población europea, para evaluar factores de riesgo coronario, entre ellos la hiperinsulinemia, que se definió como un valor de insulina postcarga sobre 2 DS del promedio del grupo estudiado, y que resultó 63 µUI/mL4. Además, la insulina postcarga no se correlaciona con el clamp y tiene una alta variabilidad (falsos positivos frecuentes). Un estudio realizado por Arancibia et al, en el que se analizó un número importante de pruebas de tolerancia a glucosa, demostró que, en nuestra población, este valor está por debajo del percentil 755. Por lo tanto, en el último consenso de la Soched, no se recomienda esta medición como método diagnóstico, recomendando el uso de parámetros clínicos6.

El TTIIV fue uno de los primeros métodos utilizados para estudiar la acción periférica de la insulina. Bonora lo propuso como un método simple, económico, con buena correlación con el clamp y que puede ser aplicado en pacientes diabéticos. Refleja la combinación de la supresión de la producción hepática de glucosa y la estimulación de la captación periférica de glucosa por insulina. Para obviar el efecto de las hormonas de contrarregulación, se utilizan los primeros 15 min de la curva7.

El objetivo de nuestro estudio fue evaluar si la insulinemia postcarga es una determinación adecuada para el diagnóstico de IR, en pacientes con distintas patologías que se asocian a esta condición, aplicando el TTIIV como patrón de comparación.

Pacientes y Método

Estudio descriptivo de corte transversal, de los resultados de parámetros clínicos, prueba de tolerancia a glucosa y TTIIV realizados a pacientes que participaron como casos o controles, en diferentes protocolos de investigación, desarrollados en el Hospital Clínico de la Universidad de Chile, entre los años 2004-2010, en los que se evaluó IR (SOP, obesidad, EHGNA) y fueron aprobados por el Comité de ética local y de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile. Todos los participantes firmaron un consentimiento informado.

Se excluyó los casos en los que la glicemia basal fue mayor a 126 mg/dL y a los que utilizaban alguna terapia insulino sensibilizadora por más de un mes.

A cada voluntario se le realizó una prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTG) con 75 g de glucosa. Se utilizó glucosa anhidra disuelta el 100 ml de agua destilada. Se determinó glicemia e insulinemia basal y a los 30, 60, 90 y 120 min postestímulo. Se realizó el cálculo del área bajo la curva (AUC), para glicemia e insulinemia utilizando el método trapezoidal. Una semana después de la PTG, a cada participante se le realizó el test de tolerancia a la insulina intravenosa, que consiste en la recolección de 2 muestras de sangre (basal y -5 min) seguidas de la inyección de insulina de acción rápida (Actrapid®) endovenosa (0,1 U/kg de peso), y toma de muestras a los 3, 6, 9, 12 y 15 min post-inyección. Del cálculo de la pendiente de la línea de la glicemia se obtiene el KITT% min. Se aplicó el punto de corte de 4,5 o menor para considerar IR7:

Las muestras de sangre fueron tomadas en tubo estándar (sin anticoagulante), mantenidas en hielo, centrifugadas a 4°C y almacenadas a –20 ºC hasta su procesamiento. Todas las muestras de cada grupo de pacientes se procesaron en un mismo ensayo.

La medición de insulina se realizó mediante un ensayo inmunométrico de quimioluminiscencia en el equipo automatizado Immulite (Siemens Healthcare Global, Pennsylvania) cuya sensibilidad es de 2 µUI/mL y coeficiente de variación intraensayo e interensayo de 5,7% y 6,7% respectivamente. Las determinaciones de glucosa fueron realizadas mediante técnica colorimétrica de la glucosa oxidasa-PAP (Human Gesellschaft für Biochemica und Diagnostica, Wiesbaden) con una sensibilidad de 3,3 mg/dL, coeficiente de variación intraensayo de 2,99% e inter­ensayo de 3,03%.

Análisis estadístico: los resultados se presentan como promedio ± desviación estándar (DS). Para evaluar las diferencias entre medias se utilizó el test de t-students para variables con distribución normal, Mann Whitney para las que no distribuyen normal y c2 para las variables no paramétricas. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05. Para el cálculo de sensibilidad (S) y especificidad (E) se construyó una curva ROC.

Resultados

El total de pacientes evaluados fue 128, de los cuales 111 fueron mujeres y 17 hombres. Las características clínicas y de laboratorio se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1. Características clínicas y de laboratorio de los pacientes evaluados

AUC: área bajo la curva, KITT: constante del test de tolerancia a la insulina intravenosa

 

Tabla 2. Parámetros de laboratorio en pacientes con y sin IR de acuerdo
al TTIIV

TTIIV: test de tolerancia a la insulina intravenosa.

Tabla 3. Comparación de parámetros relacionados con IR, en grupos divididos según la glicemia postcarga

°p = 0,0001; *p = 0,025.

 

Al dividir los casos según KITT, 103 (80,5%) fueron insulino resistentes y 25 (19,5%) fueron no insulino resistentes. No hubo diferencia significativa para la edad y el IMC entre los 2 grupos.

Como se muestra en la Tabla 2, los niveles de glicemia e insulinemia basales (G0, I0) y 120 min postcarga de glucosa (G120, I120) y las AUC de glicemia e insulinemia fueron significativamente mayores en los IR.

La proporción de pacientes con acantosis nigricans e HTA fue significativamente mayor en los IR que en los no IR: 47,6% (49/103) vs 28% (7/25) y 26,2% (27/103) vs 8% (2/25) respectivamente.

De acuerdo a la glicemia postcarga, 45 casos (35,2%) tenían intolerancia a la glucosa y 9 (7%) tenían diabetes. La Tabla 3 muestra que la glicemia basal fue significativamente más alta en los intolerantes a la glucosa y diabéticos comparados con los casos con tolerancia a glucosa normal. De los otros parámetros, sólo el TTIIV fue significativamente diferente entre los 3 grupos, identificando a los más insulino resistentes (p = 0,025).

Se construyó la curva ROC para evaluar la sensibilidad y especificidad de la insulinemia a los 120 min postcarga. Para el punto de corte de 60 µUI/mL, la S es 32% y la E 88% (Figura 1A). La mejor S y E se obtuvo para el punto de corte de 114 µUI/mL, 72% y 59% respectivamente (Figura 1B).

Figura 1A. Muestra la curva ROC para sensibilidad (S) y especificidad (E) de la insulinemia a los 120 min postcarga.

 

Figura 1B. Muestra que la S y E más altas se obtienen con un valor de 114 μUI/mL.

 

 

Al dividir los casos según KITT, 103 (80,5%) fueron insulino resistentes y 25 (19,5%) fueron no insulino resistentes. No hubo diferencia significativa para la edad y el IMC entre los 2 grupos.

Discusión

En la práctica clínica habitual, no existe un método fidedigno para la evaluación de la IR. Por otra parte, es discutible si es necesario objetivarla, considerando que no es una patología sino que, una condición que predispone al desarrollo de  síndrome metabólico, DM2 y cardiopatía coronaria y, porque existen parámetros clínicos, como la circunferencia de cintura o acantosis nigricans y de laboratorio general, como la glicemia de ayuno y triglicéridos que tienen una muy buena correlación con IR6,8,9. En nuestro estudio, la proporción de casos con acantosis nigricans e HTA, fue significativamente mayor en los con IR y la glicemia basal o de ayuno también fue significativamente más alta en este grupo, lo que concuerda con lo antes señalado.

La insulinemia de ayuno o basal ha demostrado poca utilidad en el diagnóstico de IR, entre otras cosas, porque no ha sido posible establecer un punto de corte que discrimine entre normales e insulino resistentes10. A esto contribuyen las variaciones en sus niveles causadas por su secreción pulsátil y la falta de estandarización de los ensayos que la determinan11. La disminución de la función de la célula beta en pacientes diabéticos la inhabilita como examen diagnóstico. El consenso Soched propuso 15 µUI/mL como punto de corte, siguiendo la recomendación de tomar 2 muestras seriadas en un lapso de 10 a 15 min, después de 10-12 h de ayuno6,12,13. En nuestros casos, el promedio de la insulina basal fue 19,9 en los IR vs 14,9 µUI/mL en los no IR, pero, no fue útil en discriminar los casos más insulino resistentes, de acuerdo a la alteración de la tolerancia a la glucosa.

El HOMA (Homeostasis Model Assessment) es una aproximación matemática simple que calcula el valor de HOMA1-IR en base a la glicemia e insulinemia de ayuno (Glicemia (mg/dl) x Insulina (µUI/mL)/405). Se basa en la hipótesis que el aumento de la glicemia de ayuno refleja un mecanismo compensatorio para mantener la insulinemia basal cuando hay una capacidad secretoria de la célula beta disminuida, y que la insulinemia de ayuno aumenta en forma directamente proporcional a la disminución de la insulino sensibilidad. En varios estudios el HOMA no ha demostrado una correlación satisfactoria con el clamp. Su coeficiente de variación oscila entre 7 a 30% dependiendo de la glicemia basal, del ensayo de insulina utilizado y de la población evaluada14. Además, existe una gran superposición de los valores obtenidos entre diabéticos y no diabéticos. Por estos motivos, no sería un examen indicado para la práctica clínica y sólo se recomienda su uso en estudios poblacionales como screening o en investigación13. El punto de corte establecido para HOMA1-IR en estudios internacionales es 2,5. Sin embargo, en nuestro medio, de acuerdo a estudios locales, el punto de corte propuesto es 2,66,15,16. En nuestro análisis, al igual que la insulinemia basal y la insulinemia postcarga, no fue significativamente diferente en los pacientes con o sin alteraciones de la tolerancia a glucosa.

En cuanto a la I120, en nuestro medio ha sido el examen de elección para el diagnóstico de IR. Sin embargo, se ha demostrado que esta determinación no es un buen parámetro ya que, existe superposición de valores entre pacientes intolerantes a la glucosa, diabéticos y controles17,18. Este hecho también fue observado en nuestros casos. Como mencionamos, el punto de corte sobre 60 µUI/ml, utilizado para separar a los individuos normales de los IR, deriva de un estudio diseñado con el fin de establecer la asociación de factores de riesgo coronario e hiperinsulinemia y no con fines diagnósticos3. Por otra parte, no contamos con puntos de corte de I120 ajustados a nuestra población, que permitan discriminar entre pacientes IR y normales. Como demostró el trabajo de Arancibia et al, el nivel de corte más adecuado estaría sobre 80 µUI/mL4. En nuestro estudio, la sensibilidad y especificidad más altas se obtuvieron para un valor sobre 100 µUI/mL.

Considerando que, las patologías asociadas a IR con frecuencia pueden presentar alteraciones de la tolerancia a la glucosa19, la insulinemia postcarga parece poco recomendable como examen diagnóstico individual, independientemente que puede ser útil en investigación, para la comparación de grupos.

Un metaanálisis mostró que uno de los derivados de la PTG, ISI compositum o índice de Matsuda, tiene la correlación agrupada más fuerte con el clamp. Por otra parte, ha demostrado que puede clasificar mejor a los pacientes con IR que HOMA. Por lo tanto, en el caso de buscar un parámetro en la PTG para objetivar IR, sería el más indicado20,21.

En conclusión, aunque nuestro estudio tiene un sesgo de selección, podemos decir que la insulinemia basal, insulinemia 120 min postcarga de glucosa y el HOMA, no discriminan adecuadamente a sujetos insulino resistentes, especialmente cuando existe hiperglicemia basal o postcarga, por lo tanto, no son recomendables en el diagnóstico individual ni en la conducta terapéutica. Parámetros clínicos y de laboratorio general son los indicados para establecer la presencia de esta condición en pacientes de riesgo, hasta no establecer los valores de corte más adecuados para nuestra población.

Agradecimientos

Agradecemos al Sr Ariel Castro de la Oficina de Apoyo a la Investigación Clínica (OAIC), del Hospital Clínico de la Universidad de Chile, por su ayuda en el análisis estadístico de los datos.

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