Caso clínico

Mujer de 59 años sin antecedentes de interés que consultó por mareo y dificultad para la movilización del ojo derecho objetivándose en la exploración física una paresia del III par craneal derecho sin afectación pupilar. Por este motivo se realizó un TAC craneal urgente que mostró una masa de localización intra y supraselar que remodelaba la silla turca, con extensión a seno esfenoidal derecho, afectando el seno cavernoso ipsilateral y con porción superior de apariencia quística, valorándose como primera opción diagnóstica un macroadenoma hipofisario.

Se realizó una campimetría que evidenció una hemianopsia heterónima temporal. Una RM (Resonancia Magnética) posterior confirmó el hallazgo de adenoma hipofisario de 42 x 34 x 25 mm que realzaba moderadamente con en el contraste paramagnético, con varios quistes de retención glandular (el mayor de aproximadamente 1 cm de diámetro), con extensión supraselar e invasión del seno esfenoidal y seno cavernoso derecho con desplazamiento y compresión del quiasma óptico y del tallo hipofisario (Figuras 1 y 2).

Interrogada específicamente refería cefalea retrocular y negaba síntomas de déficit y de sobreproducción hormonal.

En la exploración física presentaba limitación para mover el globo ocular hacia arriba, abajo y adentro, con función pupilar normal, todo ello compatible con una paresia o parálisis incompleta del III par de ojo derecho. No se objetivó otros signos relevantes.

El estudio hormonal reveló un hipotiroidismo central: T4-L: 0,7 ng/dL [0,90-1,70], con TSH: 0,37 μU/ml [0,40-4,78] y T3-L: 1,28 pg/mL [2-4,40]; cifra de prolactina 41,6 ng/ml [4,80-23,30] e hipogonadismo hipogonadotropo: FSH: 1,9 mUI/mL [4-33,4], LH < 0,1 mUI/mL [0,5-73,3], Estradiol: 5 pg/mL [19,5-356,7]. No se pudo valorar el eje hipotálamo-hipofiso-adrenal por haberse iniciado previamente tratamiento con Dexametasona. Se inició tratamiento con levotiroxina.

La paciente fue intervenida por vía transesfenoidal no siendo posible la extirpación completa del tumor. Como complicaciones se produjo una fístula del LCR, que precisó la colocación de un drenaje lumbar. Tras la cirugía, la afectación del III par craneal revirtió.

El diagnóstico AP fue de adenoma hipofisario con células muy uniformes, núcleos pequeños y moderada cantidad de citoplasma eosinófilo. No se observaba atipia significativa ni actividad mitósica. Con técnica de reticulina se observaba pérdida de patrón hipofisario habitual. El estudio inmunohistoquímico mostraba intensa positividad para ACTH, positividad de células aisladas para prolaptina, negatividad para GH, LH, TSH y FSH. El Ki 67 fue positivo para menos del 1% (Figura 3).

Figura 3. Estudio AP. A) Proliferación de hábito organoide, con crecimiento sólido en torno a una rica vascularización capilar; B) ACTH positivo; C) Ki-67 débilmente positivo (inferior al 1%).

Tras la cirugía se objetivaron restos tumorales que permanecieron estables durante 2 años con persistencia del déficit de TSH. Tras el cese del tratamiento corticoideo perioperatorio se descartó hipercortisolismo. Dos años después de la cirugía se evidencia en nueva RM aumento leve del tamaño de los restos tumorales, manteniéndose asintomática en todo momento. Se plantea radioterapia vs nueva cirugía.

Antes de iniciarse un nuevo tratamiento, la paciente acudió al Servicio de Urgencias por clínica compatible con paresia del III par derecho y cefalea periorbitaria. Fue reintervenida quirúrgicamente con resección aparentemente completa de la tumoración.

El estudio AP fue similar al inicial. El estudio funcional tras la segunda cirugía mostró persistencia del déficit de TSH y gonadotropinas, estando la paciente correctamente sustituida con 75 mcg de levotiroxina.

Tras esta segunda cirugía y tras comprobar la persistencia de restos, se remitió a la paciente para tratamiento radioterápico.

Recibió radioterapia estereoatáxica fraccionada (50,4 Gy en seis semanas. Dosis fraccionada de 1,8 Gy). Desde entonces se mantiene estable, sin evidencia de progresión de restos y sin nuevos datos de hipopituitari.

Discusión

Los tumores hipofisarios constituyen el 15% de las neoplasias intracraneales y se descubren en 3-27% de las necropsias como hallazgo incidental1-7.

Aproximadamente el 15% de los adenomas hipofisarios son inmunoreactivos a ACTH, el 10% cursan con hipercortisolismo y el 3% mantienen una secreción normal de cortisol1, constituyendo un subtipo de adenomas hipofisarios conocidos como corticotropinomas silentes, la mayor parte macroadenomas al diagnóstico.

Al igual que en los otros macroadenomas no funcionantes (ANF), la ausencia de clínica hormonal ocasiona retraso en el diagnóstico, hasta que el hallazgo incidental o la clínica por compromiso de espacio hace que se descubran estos tumores. Las manifestaciones clínicas son similares siendo más frecuentes las alteraciones visuales 67-86,7%8-10 que pueden deberse a compresión del quiasma óptico, infiltración directa de los nervios ópticos o hidrocefalia por obstrucción del flujo del LCR11. La manifestación más típica es la hemianopsia bitemporal que nuestra paciente también presentaba.

La afectación de los oculomotores aparecen en el 13%10 secundario a la compresión del seno cavernoso y su contenido nervioso, causando parálisis de los pares craneales III, IV y VI. La clínica de debut de nuestra paciente fue paresia del III par.

La cefalea se presenta en el 37-70% de los casos8-10 sin que exista correlación entre el tamaño tumoral y su intensidad. Nuestra paciente no refería espontáneamente cefalea, sólo en el interrogatorio dirigido contaba cefalea retrocular.

La RM es la técnica de elección para el estudio de imagen con la que se demuestra ocupación de la hipófisis. El hallazgo de un quiste en su interior puede interpretarse como inespecífico, sin embargo, Cazabat et al proponen este hallazgo como predictor de la estirpe celular. Observaron quistes hiperintensos en T2 en el 100% de los CS (en su mayoría múltiples microquistes de < 3 mm), en el 50% de los corticotropinomas funcionantes y en el 17% de los adenomas no funcionales por lo que postulan que el descubrimiento de múltiples microquistes tiene una especificidad de casi el 95% para CS12. En nuestro caso, la lesión mostraba varios quistes en su interior.

La ACTH puede ser normal o levemente elevada y no se acompaña de hipercortisolismo secundario. Este fenómeno puede ser debido a un aumento del catabolismo lisosómico, a la existencia de un complejo de Golgi menos desarrollado que condicionaría un almacenamiento inadecuado de corticotropina en los gránulos neurosecretores y a la secreción de hormona biológicamente inactiva. Los CS generan en su mayoría, una ACTH disfuncional debido a una menor expresión de propiomelanocortina por una alteración en su factor de transcripción principal, T pit. Como resultado, se sintetiza una molécula de mayor peso molecular (big ACTH) que tiene una actividad biológica escasa. Esta molécula se puede detectar en cromatografía de filtración en gel13,14. La interrupción del acceso de las hormonas hipotalámicas y la dopamina a la hipófisis por “compromiso del tallo”, se traduce en hiperprolactinemia con pérdida simultánea de otras hormonas hipofisarias: hipopituitarismo 26-11%8-10 e hipogonadismo central 17%8. En nuestro caso se evidenció una hiperprolactinemia leve compatible con compresión del tallo hipofisario y un déficit de gonadotropinas y TSH.

Debido a la ausencia de clínica propia, el descubrimiento de la estirpe celular mediante el estudio inmuninohistoquímico de la pieza quirúrgica es fundamental para el diagnóstico. La mayor parte de los casos corresponden a adenomas densamente granulados, tintorialmente basófilos. Presentan grados variables de positividad para ACTH, y pueden expresar otros componentes de POMC15. El anticuerpo Ki-67 permite estimar la actividad proliferativa y determinar si existen diferencias según el fenotipo morfológico16. Los CS pueden ser morfológicamente indistinguibles de los adenomas corticotropos, o bien pueden presentar características atípicas como mayor grado de pleomorfismo, actividad mitótica y mayor actividad proliferativa con Ki-6717. En nuestro caso, presentaba un Ki-67 positivo en menos del 1% y poca actividad mitótica.

La planificación terapéutica de un adenoma hipofisario silente debe realizarse en relación a su tamaño. Cuando se trata de un microadenoma (< 1 cm), la opción elegida es la observación. Si por el contrario, nos encontramos ante un macroadenoma, como en la mayoría de los CS, nos inclinaremos hacia el intervencionismo. La cirugía transesfenoidal es el tratamiento de elección.

En la mayoría de las series se ha descrito un comportamiento agresivo de los CS con tendencia al crecimiento y a la recidiva, como sucedió en nuestro caso. Cooper et al encuentran una tasa de recurrencia del 63%, 5 años antes que en los ANF (3 vs 8 años)8.

La mayor agresividad e invasión de estructuras como el seno cavernoso, traduce una vía biológica diferente de los ANF Los marcadores de crecimiento tumoral como el Ki-67 o el MIB-1 son empleados para establecer el pronóstico de los CS. El desarrollo de hipercortisolismo es un indicador de agresividad y futura malignidad y aparece sobre todo en las recidivas. Este hecho puede deberse a una posterior síntesis de ACTH biológicamente activa y a una necesidad de niveles más bajos de esta hormona para producir enfermedad de Cushing14,18,19.

El tratamiento médico con análogos de somatostatina y los agonistas dopaminérgicos se ha utilizado tras cirugía, observándose disminución del tamaño del adenoma en algunas series aunque los resultados son muy poco esperanzadores20.

La radioterapia está indicada para tratar y prevenir las recurrencias tras la cirugía, como se realizó en nuestro caso. Se observa recidiva en el 42% de la población que no recibe radioterapia postquirúrgica frente al 26% que sí lo hace9. Asimismo, se ha utilizado para reducir el tamaño de restos postquirúrgicos. Varias series han ido encaminadas a la demostración de la efectividad y la menos agresividad de la radioterapia como tratamiento primario. Kajiwara et al explican que los diferentes tipos de radioterapia (estereotáctica, GammaKnife, CyberKnife o LINAC system) son efectivos en los adenomas no funcionales ya que lograron controlar el tumor en más del 90% de los casos21.

Debido a la ausencia de hipercortisolismo, el retraso en el diagnóstico es frecuente, encontrándonos en la mayoría de los casos, macroadenomas con el consiguiente compromiso de estructuras vecinas que dificultan la técnica quirúrgica. Además, constituyen un porcentaje elevado dentro de los adenomas hipofisarios y con frecuencia presentan un curso agresivo y recurrente. Por lo que, en conclusión, el conocimiento de los CS es necesario para un correcto manejo terapéutico precoz.

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