Introducción

La Organización Mundial de la Salud estima que la prevalencia de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) en el mundo, aumentará de 171 millones (año 2000) a 366 millones (año 2030)1. En Chile la última Encuesta Nacional de Salud corroboró la prevalencia creciente de diabetes, que pasó de un 9,4% el año 2009 a 12,3% el 20172,3.

La American Diabetes Association (ADA) define la diabetes mellitus (DM) como un grupo heterogéneo de enfermedades que afectan al metabolismo intermediario presentando hiperglicemia y alteración en la homeostasis de la insulina. Dentro de estas existe la diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), siendo la primera una alteración total en la secreción de insulina endógena generada por la apostosis de las células β pancreáticas producto de la actividad autoinmune4. En cambio, la DM2 es un trastorno metabólico en el cual se presenta hiperglicemia producto de los defectos en la secreción de la insulina, en la acción de la insulina o en ambos5.

Según la ADA, las personas con diabetes deben recibir una terapia médico nutricional individualizada para lograr los objetivos del tratamiento6. Con respecto a la terapia nutricional la evidencia sugiere que no hay un porcentaje ideal de calorías provenientes de los hidratos de carbono (CHO), proteínas ni grasas para la población con diabetes. Por lo tanto, la distribución de macronutrientes debe basarse en la evaluación individual, patrones de alimentación, preferencias y objetivos metabólicos6.

El uso de edulcorantes no nutritivos (ENN) tiene el potencial de reducir la ingesta total de calorías y CHO si se sustituye la ingesta de edulcorantes calóricos por otros no calóricos, y si no se compensa con la ingesta de calorías de otras fuentes de alimentos7.

El número de estudios que examinan la seguridad y el uso de ENN en las personas con diabetes son limitados. Sin embargo, estos productos son ampliamente probados y han demostrado ser seguros en estudios con animales. La Food and Drug Administration (FDA) determina su seguridad e ingesta diaria admisible (IDA)8,9. Estudios llevados a cabo en niños y adultos con diabetes, encontraron que aquellos que tienen un mayor consumo de ENN, en la mayoría de los casos no superan la IDA10,11.

Una revisión reciente de Cochrane indica que la evidencia sobre los efectos de los ENN en el peso corporal, la hemoglobina A1C (HbA1C) y en eventos adversos en personas con diabetes es inconclusa12. Se considera que el uso de ENN no afecta significativamente el control glucémico, aunque los alimentos que contienen ENN pueden influir en la glicemia debido a la presencia de otros ingredientes como los CHO9,13. Curiosamente, se sugiere que los ENN no ejercen el mismo poder saciante que la glucosa o la sacarosa e incluso podrían estimular el consumo excesivo y la adicción al sabor dulce14. La regulación del apetito implica la participación de diferentes factores, incluyendo hormonas gastrointestinales, nervios aferentes y la activación de receptores del sabor dulce. No obstante, se necesitan estudios adicionales para monitorear los resultados metabólicos y efectos sobre el apetito en los seres humanos, especialmente en los adultos y niños con diabetes9.

Actualmente, la sucralosa es el ENN más ampliamente utilizado15. En Chile, un estudio dirigido a identificar productos que contienen ENN en el mercado local encontró que la sucralosa y los glicósidos de esteviol (estevia) eran los ENN más utilizados, presentes en el 73.5% y el 39.7% de los productos alimenticios, respectivamente15.

La presente revisión tiene como objetivo describir los efectos de la ingesta de estevia y sucralosa sobre los resultados metabólicos y apetito-saciedad en sujetos con DM1 y DM2, considerando la evidencia disponible.

Metodología

El presente artículo corresponde a una revisión descriptiva. Se realizó una búsqueda no sistemática en PubMed, WoS y Scopus para identificar los artículos publicados que estudian los efectos de la ingesta de estevia y sucralosa sobre la respuesta glicémica, insulínica en humanos o animales. Se utilizaron los siguientes términos y palabras claves: stevia rebaudiana, sucralose, blood glucose, insulin, metabolic processes, diabetes type 1 and type 2, appetite and satiety. El análisis de los estudios seleccionados fue discrecional. Para esta revisión se consideraron estudios publicados hasta octubre del 2023, incluyendo artículos escritos en español e inglés.

Edulcorantes no nutritivos (ENN) presentes en productos del mercado chileno

1.1. Sucralosa
La sucralosa se produce por la cloración de la sacarosa y es un edulcorante no calórico que posee una dulzura aproximadamente 600 veces mayor que la sacarosa16. Se establece que la ingesta diaria admisible (IDA) de sucralosa es de 15 mg/kg de peso corporal al día17. El 85% de la sucralosa no se absorbe y se elimina sin cambios a través de las heces, mientras que el restante se excreta sin cambios en la orina18. El consumo de sucralosa es común en personas con diabetes, quienes a menudo recurren a ENN para reducir su ingesta de azúcares refinados19. Además, se observa que el uso de sucralosa puede ser mayor en personas con diabetes en comparación con la población general, ya que su uso actual puede estar combinado con otros edulcorantes de alta intensidad19,20.

1.2. Estevia
La palabra “estevia” se refiere a toda la planta de Stevia rebaudiana Bertoni (SRB). Sólo algunos de los componentes de la hoja de estevia son dulces, como lo es el glucósidos de esteviol (GE), de los cuales hay varios tipos (los más abundantes son el esteviósido y el rebaudiósido A). Los GE son hasta 300 veces más dulces que la sacarosa, no aportan calorías y pueden ser utilizados como un sustituto de la sacarosa o como una alternativa de ENN17,21. Su IDA es de 4 mg/kg de peso corporal (expresados como esteviol)17.

Se han realizado estudios en humanos para documentar el metabolismo de los GE22. Los GE son hidrolizados a esteviol, por bacterias en el colon. El esteviol se absorbe, viaja a través de la vena porta y se metaboliza principalmente en el hígado para la formación de glucurónido de esteviol y después este se excreta por la orina.

Detección y efectos metabólicos del consumo de ENN

2.1. Receptores de sabor dulce
El receptor de sabor 1 (T1R), se compone de tres miembros: T1R1; T1R2; T1R3. Se ha demostrado que T1R2-T1R3, en asociación con proteína-G gustducina, se expresan en células intestinales endocrinas K y L, donde actúan como sensores del sabor dulce23. Algunos estudios han demostrado que la activación de T1R2-T1R3 por azúcares naturales y ENN conduce a la secreción de péptidos similares al glucagón 1 y 2 (GLP- 1 y GLP-2) y a GIP. GLP-1 y GIP aumentan la secreción de insulina; GLP-2 aumenta el crecimiento intestinal y la absorción de la glucosa23.

T1R2-T1R3 responden a ENN y parte de la respuesta metabólica posterior puede pasar por la “percepción” que tenga una persona a la carga de edulcorante. Existen respuestas distintas a la concentración de estevia, es decir a bajas concentraciones se percibe dulzor y a altas concentraciones se percibe sabor metálico24. De 5 edulcorantes probados (tagatosa, sacarosa, sucralosa, eritritol, rebaudiósido A), el rebaudiósido A es el único edulcorante de amargura notable y sensacionesquímicas similares, que se convierte progresivamente en intensa amargura al aumentar la concentración. En cuanto a la intensidad de dulzor percibido, los edulcorantes de carga (tagatosa, eritritol, sacarosa) tienen tasas de crecimiento de dulzura similares (pendientes >1), mientras que los edulcorantes de alta potencia (sucralosa, rebaudiósido A) arrojan tasas de dulzor mucho más planas (pendientes <1)24.

La absorción intestinal de glucosa por el intestino delgado comprende la absorción activa mediada por el transportador de glucosa dependiente de sodio, SGLT1; Y el componente difusivo, mediado por la inserción transitoria del transportador de glucosa tipo 2 (GLUT-2)25. Los receptores de sabor dulce y gustducina presentes en la membrana apical de las células epiteliales intestinales y entero-endocrinas, actúan como sensores de las moléculas con sabor dulce como los azúcares y edulcorantes en el lumen intestinal. La activación de estos, estimula la secreción de incretinas en las células enteroendocrinas, aumenta la expresión de SGLT-1 y el reclutamiento de GLUT- 2 en la membrana apical de los enterocitos, aumentando la capacidad intestinal de absorción de glucosa y fructosa en el periodo post-prandial. Este proceso, es regulado por la insulina que se une a su receptor en el enterocito generando la reinternalización de GLUT-2 e impidiendo la inserción de GLUT-2 en la membrana apical, incluso cuando la glucosa luminal es elevada. Por tanto, la insulina atenúa la absorción transepitelial, lo que limita la magnitud de las excursiones postprandiales de glucosa en plasma25. Este mecanismo es ineficiente en sujetos con diabetes, pues la acción defectuosa de la insulina, ya sea por disminución de la producción o por la resistencia del tejido, conduce a la presencia permanente de GLUT-2 funcional en la membrana apical de los enterocitos, manteniéndose una alta tasa de absorción de azúcar a pesar de que la glucosa sanguínea esté anormalmente elevada25.

2.2 Respuesta Glicémica e Insulínica
Los ENN en teoría no producen efecto glicémico, sin embargo, los alimentos que contienen ENN pueden afectar la glicemia en base a otros ingredientes9. La Asociación Americana del Corazón y la ADA concluyeron que no hay suficiente evidencia para determinar que el uso de ENN conduce a la reducción del peso corporal y de los factores de riesgo cardiometabólicos7,26. Estas conclusiones son consistentes con una revisión sistemática de edulcorantes hipocalóricos (incluidos el azúcar y polioles) que encontró poca evidencia de que el uso de ENN conduce a reducciones en el peso corporal7,27.

Tres estudios en humanos, mostraron que no hubo efecto sobre la respuesta glicémica y los niveles plasmáticos de los lípidos cuando se añadieron ENN a la dieta de adultos con diabetes en comparación con una dieta control28,29,30. Por otra parte, un estudio informó que una dieta con beta-glucanos derivados de la avena más edulcorantes como la sucralosa y fructosa produjo una mejoría en el metabolismo de sujetos DM2 disminuyendo la glicemia plasmática, la HbA1c y aumentando el colesterol HDL31.

Estudios en humanos sin diabetes han evidenciado que la sucralosa no tiene impacto en los niveles de glucosa ni insulina sanguínea32. En sujetos sanos, la sacarosa aumenta la glicemia y ralentiza el vaciamiento gástrico, a diferencia de la sucralosa, que no estimula la liberación de insulina, manteniendo niveles de glucosa estables33. Sin embargo, un estudio reveló que la ingesta previa de sucralosa antes de una prueba de tolerancia a la glucosa oral provocó alteraciones en la respuesta metabólica en personas con obesidad no consumidoras habituales de ENN34.

Aunque la investigación en personas con diabetes es limitada, un estudio breve con 1.000 mg de sucralosa en personas con diabetes no afectó el control glicémico ni los niveles séricos de péptido-C29. En un estudio a largo plazo, la suplementación con 667 mg diarios de sucralosa durante 3 meses no alteró la HbA1c ni la glicemia de ayuno en individuos con DM2, sugiriendo una posible reducción de HbA1c30.

Los GE han demostrado aumentar la sensibilidad a la insulina en modelos de roedores y ha exhibido efectos beneficiosos en la glicemia e insulinemia en estudios humanos35,36,37. Además, estudios en ratas con DM2, indican que el esteviósido, administrado por vía intravenosa u oral, tiene efectos antihiperglicémicos, insulinotrópicos y glucagonostáticos38,39.

En experimentos in vitro con islotes pancreáticos de ratón, se evidenció que la liberación de insulina mediada por esteviósido depende de la glucosa plasmática, requiriendo concentraciones de al menos 119 mg/dL para la liberación de insulina40,41. Estevia sugiere un posible papel en la regulación de la glucosa42. Estudios a largo plazo sobre el uso de GE en personas con DM2 han arrojado resultados mixtos, con informes que no muestran efectos significativos en la glicemia, HbA1c, presión arterial y peso corporal43,44. En contraste, otro estudio indicó que la suplementación con esteviósido redujo la glicemia postprandial y potenció la secreción de insulina en pacientes con DM2, aunque no se observaron reducciones significativas en la glicemia en ayunas ni en la HbA1c37,45.

Por último, un metaanálisis concluyó que al ingerir Edulcorantes de baja carga energética sola o combinada con una precarga de nutrientes, no se observan efectos agudos sobre la respuesta glicemica o insulinemica postprandial en comparación con el control46.

2.3 Respuesta Hormonal de Incretinas
Las incretinas son un grupo de hormonas gastrointestinales que causan un aumento en la cantidad de insulina liberada de las células β de los islotes de Langerhans después de comer. También, inhiben la liberación de glucagón de las células α de los islotes de Langerhans. Como resultado, disminuyen la velocidad de absorción de los nutrientes en el torrente sanguíneo mediante la reducción del vaciamiento gástrico y pueden reducir directamente la ingesta de alimentos. La homeostasis de la glucosa postprandial es controlada no sólo por la estimulación directa de la liberación de insulina, sino también a través de la secreción hormonal de incretinas; el polipéptido inhibidor gástrico (GIP) y péptido similar al glucagón 1 (GLP-1). En sujetos sanos, la contribución cuantitativa de este efecto incretina a la secreción de insulina postprandial en general ha sido estimada en 50-70%, dependiendo del tamaño de la comida y la composición47. En contraste, una marcada reducción del efecto incretina es característica de los pacientes con DM2, lo que contribuye a la hiperglicemia postprandial en estos pacientes48. GLP-1 y GIP pueden ejercer su efecto incretina para mejorar la secreción de insulina, lo que induce la internalización de GLUT-2 lejos de las membranas apical y basolateral49.

Los mecanismos exactos que subyacen a la pérdida de actividad de incretina en pacientes con DM2 aún no se comprenden por completo, sin embargo, dos defectos se han descrito: En primer lugar, el efecto insulinotrópico del GIP se reduce notablemente en los pacientes con DM2 en comparación con los sujetos controles sanos (~10-20% de la respuesta normal), mientras que la estimulación de la secreción de insulina por el GLP-1 se conserva en gran parte (~60-70% de la respuesta normal). El segundo, es el defecto en el eje entero-insular reportado en pacientes con DM2 que se refiere a la secreción de GLP-1. En particular, se han encontrado niveles postprandiales de GLP-1 deficientes alrededor de ~20-30% en algunos, pero no en todos los estudios50.

Además de sus efectos como incretinas, estos péptidos juegan un papel relevante por sus efectos en la saciedad51,21. El GLP-1 generado a partir de modificaciones postraduccionales de proglucagón, en respuesta a la presencia de nutrientes en el lumen intestinal, inhibe la secreción de ácido estimulada por la ingesta de alimentos y el vaciamiento gástrico mediante estimulación vagal52. Además, es un mediador importante para la respuesta de la insulina postprandial53.

Se ha postulado que la mayoría de los ENN no permiten tal liberación de péptidos y por tanto, teóricamente conllevan a una menor sensación de saciedad y aumento del consumo energético21. Así, al consumir ENN los niveles de incretinas se mantienen estables, lo que no sucede al consumir sacarosa54. Un estudio que evalúo la suplementación de esteviósido de la planta SRB, no logró estimular la secreción de GLP-1 o GIP en pacientes con DM238. Estudios in vitro en islotes aislados de ratón donde se evalúo el efecto hormonal, revelaron que las diferencias en los niveles de glucagón y GLP-1 fueron insignificantes41. A pesar de lo anterior, se ha demostrado que la sucralosa estimula la secreción de GLP-1 a partir de células L de humanos in vitro, dependiendo de la concentración, pero no se sabe si este efecto se produce in vivo55. Por otra parte, la ingesta oral de dos ENN (sucralosa más acesulfame K) seguido por una prueba de tolerancia a la glucosa oral, generó un peak más alto de concentración plasmática de GLP-1, en comparación con la ingesta de agua en sujetos sanos56. También, se ha evidenciado que la sucralosa más glucosa tienen un efecto estimulador sobre la secreción de GLP-1 en estudios in vitro a partir de células L primarias en comparación con sucralosa o glucosa sola57. En contraposición a lo anterior, un estudio en sujetos sanos mostró que la ingesta oral de una dosis de sucralosa, que se consume en una dieta normal, no aumenta las concentraciones plasmáticas de GLP-1 ni de PYY, ni tampoco afecta los sentimientos subjetivos de apetito o la ingesta de energía en la próxima comida58.

Apetito-Saciedad

Se discute que los ENN no poseen un poder de saciedad como la sacarosa, inclusive podrían causar la sensación de hambre estimulando a comer en exceso, además podrían estimular los receptores del gusto, creando adicción al sabor dulce33. Al parecer, la disociación de la sensación del sabor dulce y el aporte calórico deficiente producido por los edulcorantes podría condicionar un incremento en el apetito (deseo de ingerir alimento), dando lugar a un mayor consumo energético y ganancia de peso. Esta hipótesis de condicionamiento operativo (Modelo Pavlov) ha podido demostrarse en modelos animales31,59.

Se plantea que los mecanismos por los cuales los edulcorantes pueden modular el apetito serían: estimulación de la fase cefálica, efectos nutritivos y osmóticos, respuesta de péptidos gastrointestinales, palatabilidad, alteración de la microbiota intestinal, compensación excesiva de las calorías no aportadas por los edulcorantes, activación de los sistemas de recompensa, aprendizaje con refuerzo positivo por el sabor dulce21.

Un ensayo controlado aleatorio examinó los efectos del uso de la sucralosa sobre el balance energético en adultos. El uso de sucralosa, ya sea en una dieta restringida en energía o ad libitum afectó el balance energético global sólo cuando la sucralosa fue sustituida por alimentos de alta energía o bebidas35,60. Otro estudio transversal con una muestra pequeña de sólo mujeres indicó que la sucralosa no afecta el apetito en adultos35. Para la estevia, no obstante, se informaron hallazgos contradictorios en tres estudios. El primer estudio describió que los sujetos normopeso y obesidad que consumían aspartamo o estevia no compensaban excesivamente durante las comidas subsiguientes y mostraban niveles de saciedad similares a los que consumían sacarosa43. El segundo estudio con individuos sanos indicó que el hambre subjetivo y el deseo de comer eran menores después de la ingestión de estevia que después de una carga de agua, sin impacto en el consumo posterior de pizza o en los niveles de glucosa posprandial61. En el tercer estudio, una bebida con estevia redujo significativamente la ingesta total de energía en sujetos saludables en comparación con el agua, mientras que no se observaron diferencias con bebidas calóricas (maltodextrina, glucosa y sacarosa)62. Sumado a esto, recientemente demostramos que la ingestión de estevia antes de una prueba de tolerancia oral a la glucosa en sujetos con resistencia a la insulina resultó en que tanto la estevia como la D-tagatosa afectaron el apetito, observándose una mayor saciedad a los 60 minutos postcarga63.

Conclusiones

Esta revisión descriptiva contribuye al conocimiento actual sobre la sucralosa y la estevia, en lo que respecta a sus efectos sobre los parámetros fisiológicos en individuos con diabetes. En términos de la respuesta glicémica e insulínica algunos estudios reportan que los ENN no tienen un impacto significativo en los niveles de glucosa e insulina, mientras otros sugieren que ciertos ENN podrían influir en la glicemia y la secreción de insulina en individuos con diabetes. Es así como se evidencia que la sucralosa pareciera mantener niveles estables de glucosa sin estimular la liberación de insulina, mientras que la estevia ha mostrado resultados contradictorios en distintos estudios, algunos apuntando hacia una posible reducción de la glicemia y por ende mejoría los niveles de insulina. Respecto a la regulación del apetito y la saciedad, algunas investigaciones indican que los edulcorantes no influyen en la sensación de plenitud, mientras que otras se sugiere que podrían estimular el apetito o incluso conducir a una mayor ingesta de alimentos. Además, se debate si el estímulo del sabor dulce por parte de los ENN podría incrementar la preferencia por alimentos dulces contribuyendo al aumento del consumo energético. Adicionalmente, esta revisión muestra que las incretinas, son clave en la homeostasis de la glucosa, pero que los sujetos con DM2 muestran defectos en GIP y GLP-1. La mayoría de los ENN no estimulan su liberación, lo que teóricamente podría disminuir la sensación de saciedad y aumentar el consumo energético. Estudios con ENN como sucralosa y esteviósido han demostrado respuestas variadas en la secreción de GLP-1. Por ende en un entorno no regulado, los sujetos podrían consumir más energía, lo que podría llevar a un aumento de peso.

Lo anterior da cuenta de la necesidad de llevar a cabo más investigaciones sobre todo en población humana con diabetes, con el objetivo de comprender completamente los efectos de estos edulcorantes en la regulación metabólica, la saciedad y el apetito en esta población.

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